大腦是兩個器官，而非一個——這一分化可追溯至6億年前

幾代以來，生物學家一直認為，大腦的每個細胞都源自同1個祖先細胞——這個祖細胞分裂、分化，最終形成大腦的每個區域。如今證明，這個假設並不成立。

史丹佛醫學院的研究人員發現，大腦前部與後部來自完全不同的細胞譜系；在彼此開始溝通之前，各自的命運早已確定。1群細胞注定形成前腦與中腦，另1群則注定形成後腦。兩者之間隔著一道分子界線，在發育過程中沒有任何細胞能越過。它們並非同1棵樹上的2根枝條，而是演化在同1個頭骨中並排種下的2棵不同的樹。

這項發現的影響，從基礎生物學一路延伸至臨床。肌萎縮性側索硬化症（ALS）與脊髓性肌肉萎縮症（SMA）都會特別破壞後腦的神經元；由於過去不知道如何在體外培養這些神經元，科學家幾乎無從在實驗室研究後腦。如今，這道障礙已經消失。

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2位永遠不會相遇的旅人

成人大腦主要分為3個區域：負責思考、語言與意識的前腦；傳遞訊號的中腦；以及後腦（腦幹），它掌管維持生命所需、無須你刻意控制的一切——心跳、呼吸，以及讓你吞嚥的肌肉。這套簡單的階層架構，假設是由1個祖細胞形成大腦的所有部分。標準模型一直都是這麼說的。

史丹佛團隊檢視小鼠胚胎在原腸胚形成期的狀況——這是身體開始組織成形的最早階段——結果發現了足以推翻上述模型的證據。當時已有2群不同的祖細胞，各自表現不同基因。其中1群由名為 Otx2 的基因標記，只會形成前腦與中腦；另1群則由 Gbx2 標記，命運已固定為後腦。這2種細胞從未重疊、從未互換角色，也不會產生對方的細胞類型。

證據不只來自追蹤細胞的去向，也來自檢視不同細胞類型內部 DNA 的實際纏繞方式。染色質——決定細胞能啟動哪些基因的包裝結構——從祖細胞出現之初，在2者之間就有根本差異。每個細胞帶著的不只是朝不同方向發育的指令，還有一種結構上的限制，使它無法走上其他道路。

研究共同第一作者、研究生雷揚·喬凱（Rayyan Jokhai）說：「過去嘗試製造後腦神經元的研究，很可能是試圖把前腦與中腦祖細胞誘導成後腦細胞；但我們的研究顯示，這是不可能的。」數十年來實驗室裡的挫折，答案其實藏在發育初期：研究人員一直試圖從錯誤的起始細胞培養後腦神經元。

6億年的演化證據

這項發現並非小鼠胚胎特有的現象。史丹佛團隊回溯了5億5,000萬年的演化史，在檢視的各種生物中都發現相同的雙起源模式：雞、斑馬魚，以及橡實蟲——這種微小的海底生物與脊椎動物共享一個遙遠的共同祖先。水母與我們的演化支系大約在6億至7億年前分道揚鑣，但牠們早已在身體兩端各自具有不同的神經系統。

結論已愈來愈難以迴避：演化並非把後腦與前腦創造成同1個原始大腦的2條分支，而是將2套原本獨立演化的神經系統，逐步放進同1個生物體內。

史丹佛醫學院發育生物學副教授、研究資深作者凱爾·羅（Kyle Loh）說：「我們的研究顯示，演化把2套既有的神經系統在空間上推到了一起。把大腦形成1個器官或許更有效率，但我們依賴這種原始方式，讓大腦由2個獨立部分組成。」

喬凱補充說：「研究結果讓我很驚訝，因為『大腦』這個詞讓人以為它是連成一體、很可能源自單一起點的器官。但即使在5億年前，這些分開的神經系統就已存在，如今幾乎像1個整體般運作。」

這項發現帶來什麼可能

對肌萎縮性側索硬化症或脊髓性肌肉萎縮症患者而言，這項研究帶來的實際轉變立刻可見。這2種疾病都會使控制吞嚥與呼吸的後腦神經元逐漸失去功能。患者會逐漸無法安全吞嚥，因而增加食物或液體吸入肺部、引發肺炎的風險，最終也會失去自主呼吸的能力。SMA 是1歲以下兒童最主要的遺傳性死因；ALS 最常在40至70歲之間確診。

科學家早已知道這2種疾病會攻擊後腦。要在培養皿中研究它們，就得先培養後腦神經元，但這幾乎辦不到——研究人員一直從錯誤的起始細胞著手。如今，史丹佛團隊以正確的祖細胞身分為基礎，首次成功誘導人類多能幹細胞形成具功能的後腦運動神經元。這些實驗室培養的細胞能發出動作電位，也會表現特定蛋白質；這些蛋白質對應到控制臉部、舌頭與喉嚨的後腦區段。

還有1個較不明顯的關聯：後腦內含有調節飢餓感的神經迴路，而司美格魯肽（semaglutide）等藥物——Ozempic 與 Wegovy 的活性成分——正是在此發揮作用。未來若能在實驗室培養並研究這些神經元，或許有助於從細胞層面釐清這些藥物如何抑制食慾。

仍待解答的問題

大腦發育分化為不同來源，已獲證實；尚未釐清的是背後的演化機制——2套獨立演化的神經系統究竟如何、又是在何時開始接觸，並逐步整合成我們稱為大腦的器官。這段歷程橫跨數億年，目前仍在重建之中。

這項研究探討了大腦的3個區域：前腦、中腦與後腦。團隊接下來的研究目標，是脊髓的發育起源。

這項研究仍有一些限制。主要實驗是在小鼠胚胎上進行；團隊也使用人類多能幹細胞驗證後腦的發現，但並未直接觀察人類的原腸胚形成過程。研究也沒有確切指出 Otx2 與 Gbx2 細胞群最初分化的時間。在培養皿中培養後腦神經元，提供的是研究平台，並非治療方法；距離臨床應用，仍有多年研究要做。

喬凱說：「現在我們有了模型，可以更深入了解這些疾病，並朝著為它們開發再生療法邁進。」

關於大腦雙重起源的常見問題

這是否代表你有2個分開的大腦？

如果你指的是2個獨立心智共用1個頭骨，那就不是。但從發育角度來看，後腦（腦幹）與前腦／中腦確實來自完全不同的祖細胞譜系，從胚胎發育最早期起就彼此有別。它們在成年後作為1個器官運作，但原本是2套古老系統，後來由演化逐步整合而成。

後腦實際上負責什麼？

後腦又稱腦幹，負責控制維持生命所需的自動功能：呼吸、心跳、睡眠調節、飢餓訊號，以及讓你吞嚥與說話的臉部、舌頭和喉嚨肌肉。前腦則負責較高階的功能：語言、推理、記憶與意識。

為什麼直到現在才發現？

過去從未有人在發育最早期的原腸胚形成階段，直接檢驗單一祖細胞模型。先前的實驗室研究在沒有先區分祖細胞類型的情況下，嘗試培養腦幹神經元，結果發現這種方法並不可靠。史丹佛的研究在大腦尚未形成任何可辨識區域之前，就檢視發育狀況，解答了這個問題。

這對 ALS 與 SMA 研究有什麼影響？

這2種疾病都會破壞控制呼吸與吞嚥的後腦神經元。過去科學家無法在培養皿中穩定培養這些細胞。缺少細胞模型，幾乎就無法從分子層面研究這2種疾病。如今，史丹佛團隊首次培養出具功能的人類後腦神經元，為 ALS 與 SMA 的疾病模型研究及藥物篩選開啟了大門。

這項研究於9月18日刊登在 Nature Neuroscience。團隊接下來的研究目標，是探究脊髓的發育起源。

如今，實際問題已朝兩個方向展開：如果終於能在培養皿中研究後腦的致病機制，那麼從錯誤的起始點出發，還有哪些關於大腦雙器官架構的特徵一直被我們忽略？

參考文獻：鄧德斯（Dundes）與喬凱等人，〈Separable developmental origins of the forebrain/midbrain and hindbrain〉，Nature Neuroscience，2026。

標籤: neuroscience, ALS, evolutionary biology, brain development, kyle loh, sma

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