大腦與免疫系統隔絕——但顱骨骨髓另有打算

你的顱骨內有一個免疫器官，但沒有任何解剖學教科書記載過它。

它存在於顱骨的鬆質骨髓中，擁有類似淋巴結的結構，並訓練產生抗體的細胞辨識來自大腦的威脅——在免疫系統其他部分還未察覺異狀前就啟動反應。在患有腦癌的小鼠中，干擾這些隱藏中樞會使腫瘤增長更快。若讓它們正常運作，再透過凝膠經頭皮強化它們，則能提升存活率。

這項發現來自聖路易斯華盛頓大學醫學院喬納森·基普尼斯 (Jonathan Kipnis) 的實驗室，且與教科書所述免疫系統與大腦的關係難以並存。二十世紀大部分時間的主流模式認為大腦享有免疫豁免——血腦屏障將其密封，沒有值得一提的淋巴引流，且那裡的免疫監視至多極其有限。過去十年間，這幅圖景逐漸被更新。而這是迄今為止最戲劇性的一次更新。

基普尼斯說：「顱骨骨髓藏有此前未被辨識的大腦特異性免疫反應中樞。」

中樞如何形成及位於何處

顱骨不單只是包圍大腦的鈣質外殼。它具有微小物理通道，連接顱內骨髓與硬腦膜（包裹大腦的最外層膜）。免疫細胞和蛋白質可經由這些通道移動。大腦的廢物產物亦可透過它們排出。基普尼斯團隊先前已繪製出部分通道。

研究第一作者朴章鉉 (Jang Hyun Park) 發現，顱骨骨髓含有類似淋巴結的結構：濾泡輔助T細胞與B細胞聚集在一起。這些細胞類型共同執行一項特定任務：製造針對大腦的抗體。濾泡輔助T細胞訓練B細胞辨識來自腦組織的特定威脅。結果形成一個直接鄰近大腦的局部免疫訓練中心，能夠產生與顱骨最鄰近者（指大腦）之變化相對應的抗體反應。

此前健康的骨髓中從未描述過類似構造。第一作者朴章鉉指出，這些結構完全出乎意料——標準解剖學並未提及它們。

膠質母細胞瘤實驗的發現

為了測試這些中樞是否真正重要，研究團隊轉向研究膠質母細胞瘤（最具侵襲性的原發性腦腫瘤）。他們使用小鼠模型，並以藥物系統性破壞顱骨免疫中樞。當中樞受損時，腫瘤增長更快，存活率下降。

下一步是治療意義：如果這些中樞存在且保護大腦，能否強化它們？團隊開發了一種含有三種免疫增強蛋白的凝膠混合物，直接塗抹在頭皮下方，與顱骨物理接觸。此舉可在不進行全身性治療的情況下局部針對骨髓中樞。接受凝膠的小鼠顯示更佳的腫瘤排斥反應，且比對照組活得更久。

關鍵的是，人類顱骨骨髓中也發現了類似的免疫細胞——不僅限於小鼠。這並未確認中樞在人體內功能完全相同，但證實了此結構的存在。

為何這不僅對癌症重要

此發現的影響遠超過膠質母細胞瘤。阿茲海默症、帕金森氏症、思覺失調症以及長新冠（long COVID）都涉及大腦中的免疫成分。如果顱骨骨髓為大腦設有一個常設免疫站——一個透過基普尼斯團隊正在繪製的通道採樣腦蛋白的站點——那麼它就是所有具有炎症成分的神經疾病之潛在治療標靶。

更具體而言，頭皮凝膠方法代表了一項神經學上一直難以實現的手段：一種在無需強行穿越血腦屏障的情況下將免疫干預措施送達大腦附近的方式。血腦屏障的存在正是為了保護大腦免受循環分子傷害；它也擋住了大多數藥物。而顱骨路徑則完全繞過了這個問題。

這項發現未能解決的問題

此處顯示的絕大部分結果均來自小鼠實驗，而將小鼠腦生物學轉譯至人類腦生物學是該領域長期以來的挑戰。顱骨通道已在人類中得到證實；人類骨髓樣本中也發現了免疫中樞結構；但其完整功能角色——即它們是否以與小鼠實驗相同的急迫性對抗人類腫瘤——尚未經測試。

凝膠療法仍處於臨床前階段。尚無人體試驗。實驗中所用的蛋白質混合物尚未證明對人體安全或有效，而當已患有炎症性疾病（而非癌症）的大腦中強化顱骨中樞時會發生什麼，這仍是個完全開放的問題。

時間性的宣稱也值得審視：顱骨中樞比遠端淋巴結更早反應的發現是在膠質母細胞瘤模型中測量到的。同樣的速度優勢是否適用於其他腦部疾病，尚未確立。

關於顱骨骨髓與大腦免疫的常見問題

什麼是血腦屏障，它為何對治療重要？血腦屏障是大腦血管內壁上一層緊密排列的細胞。它阻止血液中的大部分物質進入腦組織——保護大腦免受病原體和毒素侵害，但也阻止了大多數藥物通過。經由顱骨通道到達骨髓的路徑繞過了這道屏障，這就是它具有治療意義的原因。

顱骨骨髓與身體其他部位的骨髓不同嗎？普通的骨髓——在股骨、骨盆、胸骨中——負責製造血細胞並執行全身性免疫功能。這項研究發現，顱骨骨髓還有額外的特化結構，透過骨骼中的物理通道與大腦直接相連，使其擁有其他骨髓部位所沒有的腦特異性免疫角色。

這能改變阿茲海默症的治療方式嗎？有可能，儘管目前仍是假設。如果顱骨骨髓監測大腦中的蛋白質特徵——而阿茲海默症是一種異常蛋白質累積的疾病——那麼這些中樞可能成為治療性抗體的入口點，這是靜脈輸注方法無法有效遞送的。目前尚無臨床試驗測試這一點。

這與基普尼斯實驗室以往的發現有何關聯？華盛頓大學團隊先前發現硬腦膜含有淋巴管——推翻了「大腦沒有淋巴引流」的觀點。接著他們描述了顱骨中的物理通道，免疫細胞透過這些通道在骨髓與硬腦膜之間移動。目前這篇論文增加了第三層：骨髓本身是一個活躍的免疫訓練中心，擁有完全被忽略的結構。

研究團隊的下一個優先事項是測試頭皮凝膠方法能否推進到人體安全性試驗，並描述顱骨免疫中樞在年齡相關神經疾病（即治療效益最大的情況）中如何變化。

Reference: Park, J.H. et al., “Functional lymphoid structures within the skull bone marrow and their role in central nervous system immunosurveillance and immune responses to brain disease,” Nature, 2026. DOI: 10.1038/s41586-026-10951-4

標籤: neuroscience, blood-brain barrier, brain immunity, glioblastoma, Jonathan Kipnis, skull bone marrow