胎兒四分之一的神經元DNA嚴重異常，多數在出生前後被大腦清除

在嬰兒出生前，發育中大腦皮質約每四顆神經元就有一顆帶有嚴重混亂的基因組，數條染色體的大片段出現重複或缺漏。到了嬰兒時期，這些細胞大多已不復存在。

這是波士頓兒童醫院與哈佛醫學院團隊的核心發現，他們逐一讀取了胎兒、兒童與成人個別神經元的DNA。這項發現指出大腦在出生前後會對自身細胞進行基因品質檢查，並提出當此檢查機制失靈時，可能導致自閉症、癲癇及其他神經發展疾病的可能。

這些數字連研究人員自己都感到驚訝。在出生前的大腦樣本中，平均有25.9%的大腦皮質神經元，在一個胎兒身上甚至高達46%，帶有研究人員所謂的廣泛性拷貝數變異：跨越一條以上染色體的DNA片段增益或損失。在出生後的大腦樣本中，此比例降至約6.2%，下降了超過四倍。

「我們完全沒料到這些變異在早期發展中如此普遍，」波士頓兒童醫院的神經學家與遺傳學家、該論文的共同資深作者克里斯多福·沃爾什（Christopher Walsh）表示。結果太過驚人，團隊花費數年時間測試其真實性，才將之發表。

拷貝數變異正如其名所示。多數基因有兩個拷貝，分別來自父母。帶有變異的細胞，其一段DNA只有一個拷貝或有三個拷貝，而非正常的兩個，這會改變這些基因所製造的蛋白質數量。神經元對這種基因劑量的變化特別敏感，而遺傳性的拷貝數變異已知是自閉症、思覺失調症、癲癇與智力障礙的成因之一。

如何讀取單一神經元的基因組

該研究使用了來自 tissue banks 的死亡後大腦組織，主要來自美國國家衛生研究院的神經生物銀行（NIH NeuroBioBank）。胎兒樣本來自介於14至25週孕期的大腦。出生後樣本則從嬰兒到90歲或以上的人。為了確保他們觀察的對象僅限於成熟神經元，研究人員切出了皮質板，也就是神經元停止分裂後定居的區域，並確認了他們所分離出的細胞中有98%是神經元。

從單一細胞定序整個基因組成本高昂，因此團隊設計了一種較便宜的方法，以極低的深度讀取每個神經元的DNA，大致相當於基因組的一張低解析度照片。這足以發現大型的基因重複與缺失，但不足以找出小型突變。他們以此方法分析了來自16人的1,526顆神經元，並僅保留了1,248個通過嚴格品質過濾的基因組，這些過濾旨在防止將瀕死或受損的細胞誤判為突變細胞。

他們隨後使用第二種獨立方法重複了這項工作，該方法讀取DNA的深度約為前者的十倍，分析了來自12人的831顆神經元。結果呈現相同圖像：出生前有33.1%的神經元帶有廣泛變異，出生後則為7.2%，下降了4.6倍。

第三條證據來自顯微鏡。在胎兒大腦切片中，皮質板約有6%的細胞核旁邊有微核，這些微核是染色體片段錯置形成的小囊，是細胞分裂錯誤的典型跡象。這些微核中的遺傳物質會隨著年齡增長而消退，其時間線與混亂神經元的消失一致。

有缺陷的神經元為何消失

發展中的大腦會過量產出神經元，然後透過程式性細胞死亡殺死其中很大一部分。對人類皮質的估計認為，發展過程中損失的神經元在20%至50%之間，最大一波約30%發生在出生前後。生物學家對此現象早已熟知，但過去並不清楚為何特定細胞會被選中。

新數據提供了一個答案。團隊分析了44,861個個別大腦細胞的基因活動，發現攜帶大量拷貝數變異的神經元，其建構與維持突觸（神經元之間的連結）的基因活動異常低落。這些細胞中的一部分也顯示出細胞死亡程式的活動升高。年輕的神經元競爭著要接入電路，而那些未能成功建立連結的通常會死亡。

「這種對突觸的競爭已被描述多年，但過去缺乏基因組層面的理解，」沃爾什說。「我們沒意識到，這種生存鬥爭、這種達爾文式競爭，正是大腦中自然的品質控制機制。」

存活下來的神經元帶有明顯的特徵。在來自年長者大腦的神經元中，攜帶自閉症相關基因以及突觸接收端基因的基因組區域很少遭到破壞，這暗示帶有這些區域損害的細胞已被移除。「這表示存活下來的可能是在發展過程中基因組保持得最完整的神經元，」倫敦大學學院的神經學家克里斯托斯·普魯卡基斯（Christos Proukakis）向《自然》雜誌的新聞團隊表示，他未參與此研究。

這與已知知識的比較

發展早期的基因混亂並非新發現。高達73%的早期人類胚胎擁有帶有大型染色體錯誤的細胞，而高達30%會產生神經元的前驅細胞也顯示出類似的損害。沃爾什指出，在生育診所，經常看到充滿異常細胞的胚胎仍能成長為健康的兒童。過去不清楚的是，這種混亂是否會持續存在於成熟的神經元中，而早期對成人腦部的研究給出了矛盾的答案。

這項研究顯示，雙方陣營都只對了一部分。受損的神經元在出生前很常見，出生後則變得稀少。一旦出生前後的淘汰結束，這個比例便保持相當穩定：在兩歲以下的嬰兒中，約7.1%的神經元帶有廣泛變異；在60歲以上的人中，則約為4.8%。對帶有較小變異的神經元進行較慢的移除則會持續終生。將他們的數據與六項早期研究合併分析，作者估計這種緩慢的流失在60年間移除了約13%的神經元，這與透過細胞計數在老化大腦中測量到的約10%神經元數量下降相當接近。

損害似乎在神經元誕生之前就開始了。DNA的斷點集中在細胞分裂時早期複製的區域，這是在前驅細胞（而非不再分裂的成熟神經元）分裂過程中出現錯誤時所預期的模式。

該研究未能解決的問題

在這項研究中，沒有人親眼目睹神經元死亡。每個大腦都只在死後取樣一次，因此淘汰的過程是透過比較不同年齡層中受損神經元的比例來推斷的。捐贈者的數量很少：主要分析中包含了九個胎兒和七個出生後的大腦。沒有來自第三孕期的樣本，因此淘汰的確切時間點，是在出生前還是出生後，仍然未知。

其機制仍然只是一種相關性。受損的神經元顯示出微弱的突觸基因活動和強烈的細胞死亡信號，但該研究並未證明糟糕的連線是觸發它們被移除的原因。與自閉症的關聯同樣也只是一個假設：該團隊尚未比較患有自閉症或癲癇症者與未患有這些疾病者的大腦。

一些受損的神經元在健康的大腦中也能存活到老年。研究人員不知道這些殘留的基因多樣性是無害的副產品，還是具有某種用途。

關於大腦細胞與DNA錯誤的常見問題

大腦在出生前後會失去神經元嗎？

會的。發展中的人類皮質製造的神經元多於其保留的數量，並透過程式性細胞死亡移除估計20%至50%的神經元，其中一波大的移除發生在出生前後。這項研究指出，基因組嚴重受損的神經元是最先被移除的。

同一個大腦中的所有神經元是否擁有相同的DNA？

不。每個人都是基因鑲嵌體。在這項研究中，約64%的胎兒神經元，以及約22.5%的六歲或以上者的神經元，至少帶有一個拷貝數變異，即一段重複或缺失的DNA。

這項發現與自閉症有關嗎？

可能有關，但尚未證實。存活下來的神經元很少在自閉症相關基因中出現損害，這暗示淘汰機制保護了這些基因。但這個過程在自閉症患者身上是否有所不同，尚未經過測試。

這會影響成年人的大腦嗎？

對帶有較小DNA錯誤的神經元進行緩慢移除會持續終生。研究人員現在正在探討同樣的過程是否在阿茲海默症等神經退化性疾病中扮演角色。

接下來的研究方向

該研究於2026年10月28日發表在《自然》期刊，並採開放獲取模式。波士頓兒童醫院與哈佛的團隊正在研究，在患有自閉症及其他神經發展疾病者的發展中大腦中，有缺陷神經元的淘汰是否有所不同，以及同樣的機制是否促成了阿茲海默症中的神經元損失。「我們認為許多不同的疾病可能在這個過程中出現異常，」沃爾什說。「它開啟了一個全新的思考宇宙。」

參考文獻：Shao et al., “Perinatal elimination of genetically aberrant human cortical neurons,” Nature, 2026. DOI: 10.1038/s41586-026-11190-3

標籤: 神經科學, Boston Children's Hospital, Harvard Medical School, 大腦發育, 神經元, 自閉症