2026年諾貝爾化學獎頒給讓分子只選一隻「手」的反應

人體內的每一種蛋白質都由左旋胺基酸構成，但當化學家在實驗室中合成相同的分子時，卻會等量產生左右兩種版本。亨利·B·卡根（Henri B. Kagan）與硤合憲三（Kenso Soai）展示了化學反應如何打破這種均勢，讓極微量的單一鏡像異構物逐步擴增，直至幾乎完全主導產物。瑞典皇家科學院因此將諾貝爾化學獎頒給他們，這項研究如今已成為藥廠追求藥物正確版分子時的基石。

許多分子以互為鏡像的兩種形式存在，猶如左手與右手。化學家稱這類分子為「手性分子」，兩種版本則稱為「鏡像異構物」。它們原子組成與鍵結順序完全相同，卻無法契合相同的生物鎖孔，因此藥物的某一型態可能具療效，而它的鏡像異構物不是無效，就是有害。生命體在化學上被稱為「同手性」：它只使用單一「手性」的胺基酸，以及DNA中單一「手性」的糖類，而科學家至今仍未能完全解釋生命如何達到這種狀態。

卡根——任職於當時的巴黎第十一大學的法國化學家——與硤合——任教於東京理科大學的日本化學家——獲獎的原因是「發現不對稱有機合成中的非線性效應與自催化反應」。兩人平分1200萬瑞典克朗獎金。「亨利·卡根與硤合憲三為一個超過百年的化學謎題提供了解答：同手性如何能自發產生。他們開發的化學反應令人驚嘆，」諾貝爾化學獎委員會主席海納·林克（Heiner Linke）表示。

物理學家留給化學家的難題

諾貝爾委員會將這項獎項的脈絡追溯至路易·巴斯德（Louis Pasteur），他曾在顯微鏡下用鑷子分揀酒石酸晶體，發現兩種鏡像形式能使偏振光朝相反方向旋轉。他隨後注意到細菌只發酵其中一種晶體。這是生命化學具有偏好的最早線索。

一般化學反應則不然。能夠生成兩種鏡像異構物的反應，若任其自然進行，會產生50比50的混合物，化學家稱之為「外消旋體」。若要製造更多單一「手性」的產物，訣竅在於使用「手性催化劑」——一種不會被消耗、能引導反應偏向其中一種版本的輔助物質。然而早期的嘗試僅能產生極微小的偏差。

接著，英國理論物理學家查爾斯·法蘭克（Charles Frank）——任職於布里斯托大學——在紙上勾勒出一個反應要能將混合物完全推向單一「手性」所需的條件。它需要一種手性催化劑、一個能增強其中一種鏡像異構物同時抑制另一種的機制，以及一種產物能催化自身生成的特性——即「自催化」。法蘭克在他的短篇論文結尾指出，在實驗室中驗證此模型並非不可能。然而數十年來無人成功，這個問題因此成為了課堂上的謎題。

他們是如何做到的

卡根針對法蘭克的第二項條件著手，提出了一個過去無人深究的問題。化學家原本假設產物的純度僅僅反映催化劑的純度：若使用「手性」純度為50%的催化劑，得到的產物偏差約為使用純催化劑時的一半。卡根推測，這類催化劑核心的金屬原子會同時抓住至少兩個手性分子，從而形成三種催化劑：左-左配對、右-右配對，以及一個混合的左-右配對。

如果混合配對的反應速率比匹配配對慢，那麼它會默默地消耗掉佔少數「手性」的分子，讓多數配對的催化劑承擔大部分工作。他的團隊測試了三種反應，發現了這種偏離線性預期的現象。在其中一個由巴里·夏普萊斯（Barry Sharpless）開發、廣泛使用的氧化反應中，產物的純度甚至高於用來製造它的催化劑。化學家將此現象命名為「非線性效應」，並迅速廣為流傳。在野依良治（Ryoji Noyori）研究的一個相關鋅反應中，一個僅有15%單一「手性」富集的催化劑，竟能產出純度高達98%的產物。

硤合則朝法蘭克提出的最後一項條件——自催化——前進。在研究將鋅化合物加成到醛類的反應時，他注意到產物與催化劑結構非常相似，便猜想產物是否能夠成為自己的催化劑。他的第一個自我複製反應確實能複製自身，但每輪反應的純度都會衰減：一個純度86%的催化劑只產出純度35%的產物。

突破來自於一種「嘧啶醇」——這是一個以碳氮環為核心架構的分子，由二異丙基鋅與對應的醛反應生成。以一批僅有5%單一「手性」盈餘的該醇類作為催化劑，竟能產出純度達55%盈餘的新醇類。將此產物重新投入反應，它便成為下一輪反應的催化劑，純度達到87%；經過五輪反應後，純度穩定在90%左右。經過改良的版本後來能夠從一個鏡像異構物不平衡比例僅為0.00005%的樣本出發，在三輪反應內將純度推升至99.5%以上，使兩種鏡像異構物的比例放大了63萬倍。這種具有放大能力的自我複製化學反應，如今被稱為「硤合反應」。

一次隨機決定的選擇

最引人注目的實驗中完全沒有使用任何手性成分。硤合團隊從沒有手性的分子開始反應。隨機漲落總會使其中一種「手性」略微領先，而硤合反應的靈敏度足以捕捉到這個微小差異並將其放大。在連續37次實驗中，18次結果由一種「手性」主導，19次由另一種主導，產物純度從15%到91%不等。美國的丹尼爾·辛格頓（Daniel Singleton）在獨立研究中展示了相同的對稱性破缺。

這個結果與早期地球所需的情況非常相似：一個能隨機選擇一方然後將其鎖定的反應。諾貝爾委員會稱其為第一個在沒有任何外部手性影響下證實法蘭克模型的實驗室實驗，也是自生命起源以來，人類首次從毫無「手性」的分子混合物中創造出手性。

為什麼你的藥箱與此有關

1960年代初的沙利竇邁（thalidomide）災難——一種鎮靜劑導致數千名兒童嚴重先天缺陷——讓藥物製造商深刻體認到，分子的兩種「手性」形式在人體內的作用可能天差地別。調查人員後來推斷，藥物的鏡像形式是造成傷害的元兇，儘管人體會將沙利竇邁的一種形式轉化為另一種，因此即使使用純的單一「手性」劑量也未必安全。如今，監管機構要求藥廠清楚知道他們所銷售的手性藥物是哪一種形式，以及另一種形式的作用。

卡根的「非線性效應」已成為日常診斷工具。如果一個反應表現出非線性行為，就能告訴化學家有多少手性片段聚集在催化劑周圍，進而幫助他們重新設計流程以獲得更高純度的產物。諾貝爾委員會指出，製藥、調味料、香料、農用化學品以及某些新材料產業都依賴於此。埃里克·卡雷拉（Erick Carreira）的研究團隊便利用一個不對稱自催化步驟，合成了抗HIV藥物依法韋侖（efavirenz）的關鍵結構單元。

這項獎項未能解決的問題

這項獎項並未解釋生命為何選擇左旋胺基酸。諾貝爾委員會自身的科學背景說明指出，法蘭克模型僅是解釋約35至40億年前發生事件的數種可能途徑之一，而我們很可能永遠無法得到確切答案。硤合反應需要使用鋅化合物，而這類化合物在水中無法穩定存在，因此它是一個概念驗證，而非對早期地球化學過程的重現。

硤合反應也僅適用於少數特定的分子。目前只有為數不多的其他系統展現出相同的放大性自我複製行為，且沒有任何一種是針對胺基酸或糖類發現的。甚至其機理也仍有爭議。由史考特·丹麥（Scott Denmark）領導的一個團隊透過一個僅能容納單一「手性」分子的四鋅簇來解釋放大現象，而奧利弗·特拉普（Oliver Trapp）的團隊則提出了不同的中間體與一個動力學瓶頸。諾貝爾委員會指出，兩種模型可能分別適用於不同的分子，這也意味著目前沒有一種模型獲得最終勝利。

關於2026年諾貝爾化學獎的常見問題

誰獲得了2026年諾貝爾化學獎？

法國的亨利·B·卡根（曾服務於巴黎第十一大學）與日本的硤合憲三（任職於東京理科大學）平分獎項。他們因發現不對稱有機合成中的非線性效應與自催化反應而獲表彰。

化學中的「手性」是什麼意思？

「手性」分子無法與其鏡像完全重疊，就如同你的左手無法完美貼合在你的右手上一樣。這兩種鏡像版本，稱為鏡像異構物，在生物體內可能表現出截然不同的性質。

什麼是「硤合反應」？

這是一個產物能作為催化劑來生成更多自身、並偏好自身「手性」的反應。極微量的單一鏡像異構物盈餘會經由連續數輪反應不斷放大，直到幾乎所有產物都呈現同一種「手性」。

為什麼手性對藥物如此重要？

許多藥物分子以兩種鏡像形式存在，通常只有其中一種具有預期療效，另一種則無效甚至有害。高效製造正確形式的能力仰賴於不對稱催化，而這些發現徹底重塑了這個領域。

關鍵時間點與未來展望

法蘭克於1953年發表了他的模型。1930年出生於法國布洛涅-比揚古的卡根，於1986年描述了第一批非線性效應。1950年出生於日本廣島的硤合，於1990年報導了他的第一個自我複製反應，1995年在《自然》（Nature）期刊上發表了具有放大效應的版本，並於2003年發表了自發性對稱性破缺。這項獎項建立在2001年與2021年兩個先前因不對稱催化而獲頒的諾貝爾化學獎之上。

世界各地的實驗室現在正試圖針對胺基酸和糖類，複製硤合在其嘧啶醇上所取得的成就。卡根與硤合將於12月10日在斯德哥爾摩領取他們的獎章。

參考文獻：Soai, K.; Shibata, T.; Morioka, H.; Choji, K., “Asymmetric autocatalysis and amplification of enantiomeric excess of a chiral molecule,” Nature, 1995. DOI: 10.1038/378767a0

標籤: 諾貝爾獎, Henri Kagan, Kenso Soai, 化學, 手性, 胺基酸