一次CRISPR輸注讓低密度脂蛋白膽固醇一年後仍降低53%

一次靜脈輸注，僅施打一次，整整一年後仍能讓LDL膽固醇維持在降低53%的水平。這是CTX310——一種能永久關閉肝臟中單一基因的CRISPR-Cas9療法——在15人試驗中最高劑量組所測得的結果。其背後目標是開發一種只需施打一次的心臟治療，而非終生每天服藥。

同一批患者的三酸甘油酯（另一種會堵塞動脈的血液脂肪）平均下降了48%。該編輯所靶向的蛋白質ANGPTL3平均降低了79%，其中一名參與者甚至降低了89%。個別最佳反應更為顯著：LDL膽固醇下降84%，三酸甘油酯下降78%。

這個數字之所以重要，在於其來源。這些志願者大多已在服用斯達汀或伊澤麥布，其中40%正在使用PCSK9抑制劑——這是常規使用中最強效的膽固醇藥物。他們的數值仍然過高。CRISPR編輯在這些現有藥物已無改善空間的患者身上，發揮了疊加效果。

該試驗旨在測試安全性，而非證明療效。根據主導研究的克里夫蘭診所研究人員以及開發該療法的公司CRISPR Therapeutics表示，一年內沒有任何參與者出現與治療相關的嚴重副作用。然而，這也留下了一些棘手的問題。

一次輸注如何編輯肝臟基因

CTX310並非傳統意義上的藥物。它是一套裝載在脂質奈米顆粒（肝臟可從血液中吸收的微小脂肪泡）中的指令。這些顆粒內部攜帶Cas9酶的信使RNA以及一個引導RNA，後者將Cas9指向ANGPTL3基因。一旦進入肝臟細胞，Cas9便會切斷該基因，而細胞自身的修復機制會使其保持斷裂狀態。細胞從此停止製造該蛋白質，且由於這個改變已寫入它們的DNA，它們將持續不製造它。

ANGPTL3的作用是抑制那些從血液中清除脂肪的酶。移除這個抑制機制後，三酸甘油酯和LDL膽固醇便能更快被清除。這就是為何一次編輯能同時影響兩個數值，這是斯達汀無法達到相同程度的效果。

該試驗以逐步遞增的方式給藥，從每公斤去脂體重0.1毫克到0.8毫克，涵蓋15名成人。他們患有遺傳性或混合型血脂異常：包括同合子和異合子家族性高膽固醇血症、嚴重高三酸甘油酯血症，或同時有高LDL和高三酸甘油酯。主要目標是安全性。ANGPTL3、三酸甘油酯和LDL的變化是次要指標，且每位參與者均已追蹤至少一年。

「對於高心血管風險的患者而言，最大的挑戰往往不是開始治療，而是持續治療，」該試驗的主要研究員、克里夫蘭診所臨床研究協調中心醫學主任Luke Laffin表示。「一次輸注能在一年後產生持久的降低效果，這是一個令人鼓舞的信號，顯示一次性療法可能有助於縮小這個服藥遵從性的差距。」

為何大自然早已進行過這項實驗

這個靶點並非隨機挑選。有些人天生就帶有ANGPTL3的缺陷拷貝，而他們已被研究多年。《新英格蘭醫學期刊》上一項大型基因分析發現，這些攜帶功能喪失變異的人，其三酸甘油酯和LDL膽固醇較低，且罹患冠狀動脈疾病的機率比沒有該變異的人低約41%。根據美國心臟協會的說法，那些天生突變完全關閉該基因的人，終生擁有低膽固醇和三酸甘油酯，且未見明顯危害。

CTX310試圖在那些自身基因走向相反方向的成年人身上，複製這種幸運的遺傳特性。一種阻斷相同蛋白質的藥物已經存在：evinacumab，一種獲准用於同合子家族性高膽固醇血症的抗體，患者每四週接受一次輸注。CRISPR版本旨在一次性達到類似效果，而非每月一次、終生持續。

就規模而言，高強度斯達汀預期可降低LDL 50%或更多，而PCSK9抗體則可在此基礎上進一步大幅降低。此處53%的降低幅度，發生在那些大多已在使用這些藥物的患者身上，這正是心臟科醫師對此數據高度關注的原因。

一年的數據無法解決什麼問題

15人是一個非常小的研究。它是開放標籤試驗，意味著每個人都知道自己接受了治療，且沒有安慰劑對照組。15人中只有一部分接受了最高劑量，因此頭條平均數僅基於少數患者。初步報告指出，參與者以男性為主，且來自少數幾個國家，因此結果可能無法推廣至女性或其他族群。

這項編輯無法逆轉。藥丸若出問題可以停藥；但肝臟中一個被破壞的基因會永遠保持破壞狀態。這正是該方法的核心優勢，同時也是其核心風險，這也是美國監管機構建議基因編輯後需進行15年追蹤的原因。「在像這樣的早期階段研究中，安全性始終是一個重大問題，」賓州大學醫學院的基因編輯心臟科醫師Kiran Musunuru在初步結果出爐時告訴TCTMD。

一些安全訊號在早期就已出現。一名參與者出現過敏反應，但次日即緩解。三人出現第二級輸注反應。一名原本肝臟酵素就已偏高的患者，出現短暫的進一步升高，隨後恢復正常。一名五十多歲、患有家族性高膽固醇血症且有長期心臟手術史的男性，在接受最低劑量後179天突然死亡；研究人員未將死因歸咎於該療法。在延長的追蹤期間，未出現新的治療相關事件。

代謝上的取捨也同樣存在。在首次讀數中，HDL膽固醇（通常被稱為好膽固醇）在最高劑量下下降了約24%，這是關閉ANGPTL3的已知效應。此外，較低的血脂僅是一個替代指標。該試驗並未測量最終重要的結果——心臟病發作或中風——而且任何如此規模的研究都無法做到。

關於CRISPR膽固醇治療的常見問題

有一次性治療高膽固醇的方法嗎？

目前尚無獲批准的療法。CTX310是一種實驗性的CRISPR-Cas9療法，以單次輸注給藥，在其首次試驗中，最高劑量組在一年後仍使LDL膽固醇降低53%。它仍處於早期臨床測試階段。

用於膽固醇的CRISPR基因編輯是永久性的嗎？

它被設計為永久性的。該編輯會使肝臟細胞中的ANGPTL3基因失活，而這個改變無法逆轉。這個效果在數十年間能持續多久仍是未知數，這就是為何患者將被監測15年。

CTX310會取代斯達汀嗎？

目前還不會。大多數試驗參與者持續服用斯達汀、伊澤麥布或PCSK9抑制劑，而該編輯在這些藥物的基礎上進一步降低了他們的數值。它是否有一天能取代每日治療，尚未經過測試。

ANGPTL3基因有什麼作用？

它製造一種蛋白質，會減緩從血液中清除三酸甘油酯和膽固醇的酶。天生帶有無功能拷貝的人，其血液脂肪自然較低，且罹患冠狀動脈疾病的風險也較低。

下一步是什麼

這項一年期的結果已發表於《新英格蘭醫學期刊》，並於2026年8月28日在歐洲心臟病學會大會上發表，克里夫蘭診所則於9月27日對外公布。這些結果延伸自同一試驗的初步數據，該數據於2025年11月在美國心臟協會科學年會上報告，當時LDL在最初幾週內下降了近50%，三酸甘油酯則下降了約55%。

CRISPR Therapeutics已進入一項1b期試驗，使用相當於效果最佳的0.8 mg/kg固定劑量，試驗地點包括美國及其他地區。該公司表示，將於2026年下半年公布該試驗中嚴重高三酸甘油酯血症組的數據。更大的問題——一次編輯是否能在一生中預防心臟病發作——則需要數千人參與的試驗及多年時間才能解答。

參考文獻：Laffin等人，〈CTX310靶向ANGPTL3之CRISPR-Cas9基因編輯的持久性〉，《新英格蘭醫學期刊》，2026年。DOI: 10.1056/NEJMc2609825

標籤: medicine, Cleveland Clinic, CRISPR, CRISPR Therapeutics, CTX310, 低密度脂蛋白膽固醇