CAR-T細胞消除了3名窮盡所有治療方案患者的類風濕關節炎

類風濕性關節炎曾擊敗柏林夏里特醫院六名患者的所有治療——十年間嘗試了四到八種生物製劑與標靶藥物，無一奏效。接著，每人接受了一次輸注，注入經設計可追獵驅動其疾病的免疫細胞的細胞。其中三人從此不需再用藥。

這項療法名為mivocabtagene autoleucel（miv-cel），是一種針對CD19的CAR-T細胞產品，原用於治療血癌。在類風濕性關節炎中，驅動疾病的記憶B細胞——那些將自體組織誤認為外來物並持續引發發炎的免疫細胞——帶有該療法設計追蹤的相同CD19表面標記。這些細胞找到了它們。

所有六名患者的疾病活動度均顯著下降。三人達到持續緩解，長達12個月無需任何類風濕性關節炎藥物。第四名患者初期好轉後疾病復發。自體抗體——指示免疫系統攻擊身體的分子——在整個群體中下降了超過90%。

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療法實際作用機制

類風濕性關節炎由長期記憶B細胞驅動，這些細胞多年來累積於關節組織、骨髓與淋巴結中。它們記住了那個錯誤信號——指示它們攻擊身體軟骨與關節內膜——並持續重複該信號。現有治療——從methotrexate到阻斷發炎信號的生物製劑——僅壓制該錯誤的後果，無一能抹除記憶。

CD19是一種存在於B細胞大部分發育階段的表面蛋白。它作為一種標籤，使B細胞無論健康或致病，均成為CAR-T細胞的摧毀目標。輸注會導致血液與組織中的B細胞幾乎完全耗竭。

接下來發生的事，正是這項試驗與眾不同之處。B細胞系統並未持續耗竭，而是從未攜帶原始疾病信號的初始前驅細胞重新增生。當夏里特團隊測量回歸的細胞時，它們主要是初始型。類風濕性關節炎特徵性的自體抗體——抗環瓜氨酸胜肽抗體（ACPA）——在多數患者體內已無法測得。而來自先前水痘與破傷風疫苗的保護性抗體仍維持存在，顯示提供基礎免疫力的長壽漿細胞未受影響。

試驗設計方式

第一階段COMPARE試驗招募了六名患者——三女三男，年齡31至69歲——均為ACPA陽性類風濕性關節炎患者，且每人先前已失敗四到八種標靶或生物製劑治療。所有疾病修飾藥物在治療前停用。每位患者先接受一輪淋巴清除化療以清除現有免疫細胞群，隨後接受單次miv-cel輸注。

追蹤期為36至52週。研究由夏里特醫院風濕病學與臨床免疫學科的David Simon教授與Gerhard Krönke教授領導，並與德國風濕病研究中心（DRFZ）合作。

「所有六名患者的疾病活動度均顯著下降，」Krönke教授報告。「三名患者無需任何藥物即處於持續緩解狀態。」

副作用有限。每位參與者均出現細胞激素釋放症候群——這是CAR-T輸注預期中的暫時性發炎反應——但所有六例均為輕度至中度。「我們在所有參與者中僅觀察到暫時性、輕度至中度的細胞激素釋放症候群，」負責安全性評估的Marie Luise Hütter-Krönke醫師表示。無患者出現嚴重神經系統併發症。感染罕見。

與其他療法的比較

CAR-T細胞療法自2017年首項產品獲FDA核准以來，已用於治療血癌。在那些患者中，細胞激素釋放經常嚴重，有時需加護病房治療。夏里特試驗中較溫和的反應反映了一項關鍵差異：癌症患者通常攜帶大量惡性細胞，全部同時對輸注產生反應；RA患者攜帶的致病B細胞較少，因此免疫系統的反應比例上較不劇烈。

類風濕性關節炎影響全球約1800萬人。現行一線治療可在許多患者中壓制疾病活動度，但約30%至40%的嚴重RA患者即使使用多種生物製劑，仍無法達到充分控制。夏里特的患者已對現有B細胞耗竭療法——包括rituximab——無效，且是因其他選項均已用盡而被選入試驗。

六人中有三人達到持續緩解，在該族群中是風濕病學史上空前的結果。過去沒有任何介入措施能在治療難治型RA中實現無藥緩解。

試驗未解決的問題

六名患者是證據基礎。該樣本數適合第一階段安全性試驗，但不足以確立療效。三名緩解患者可能代表異常敏感個體；而一名初期反應後復發的患者則顯示該療法並非對所有人都有效。

緩解持續超過12個月的耐久性未知。RA是一種慢性疾病，致病記憶B細胞有可能從組織儲存庫——特別是關節組織——中重新出現，而輸注可能未完全清除這些細胞。

「B細胞系統基本上重新開始，」Hütter-Krönke醫師指出。「這個乾淨的狀態能否長期維持，取決於新細胞所遇到的疾病環境。」

Miv-cel是一種自體療法：由每位患者自身的T細胞製造，過程需數月。其成本與前置時間使其對全球多數患者而言難以取得。與資源需求較低選項的頭對頭比較尚未進行。

CAR-T療法與關節炎的常見問題

CAR-T療法是否已核准用於類風濕性關節炎？不。Mivocabtagene autoleucel未獲核准用於任何自體免疫疾病。COMPARE試驗是一項第一階段研究。法規核准需要更大規模的對照試驗證明療效與長期安全性。

這與用於癌症的CAR-T療法有何不同？機制相同：經設計的T細胞追蹤致病細胞上的表面標記並將其消滅。在血癌中，這些細胞是惡性且大量的。在RA中，它們是具有破壞性特異性的正常來源記憶B細胞。身體的發炎反應比例上較溫和，這解釋了為何嚴重副作用發生率較低。

該療法會摧毀免疫系統嗎？不會。攜帶CD19的B細胞被消滅；免疫系統隨後從無疾病記憶的初始前驅細胞重新增生。所有六名患者先前疫苗接種產生的保護性抗體均得以保留。

這是否可能用於其他自體免疫疾病？可能。紅斑性狼瘡、發炎性肌炎與全身性硬化症具有類似的B細胞驅動機制。針對這些疾病的臨床試驗正在多個中心進行中。目前尚無已發表的結果。

第二階段COMPARE試驗將招募額外十名患者，並直接比較miv-cel與一種已核准的B細胞標靶藥物。預計於2026年底前開始招募。

三名患者仍無需用藥。學界目前關注的問題，不是CAR-T能否清除治療難治型關節炎，而是這個重置能持續多久。

參考文獻：Albach FN et al., “CD19 CAR T cell therapy for treatment-refractory seropositive rheumatoid arthritis: a phase 1 trial,” Nature Medicine, 2026. DOI: 10.1038/s41591-026-04603-3

標籤: autoimmune disease, clinical trial, rheumatoid arthritis, CAR T cell therapy, cell therapy, Charité

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